到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
故事讲述军情六处训练和培养的Adam Lawrence，他的职业生涯似乎已不会再有变化。但老相识俄罗斯间谍Kara找上了他，而两人又有着一段复杂的过去，Adam被迫质疑自己生活中的每件事、每个人。
设定在洛杉矶，讲述私人侦探约翰·休格（科林·法瑞尔 Colin Farrell 饰）调查好莱坞制片人Jonathan Siegel孙女的失踪案。
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