故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

汤姆（萨沙·罗伊茨 Sasha Roiz 饰）是一名拥有超高智商的科学家，发明出了一种能够提取他人记忆的技术。警方将这门技术应用于审讯犯人，在各方的协助之下，汤姆进入了一位名叫安东尼（多米尼克·博加特 Dominic Bogart 饰）的男人的记忆之中，他被指控犯有一级谋杀，汤姆的任务是找到能够为他定罪的证据。哪知道在实验的过程中发生了意外，汤姆竟然无法从安东尼的记忆中离开了，就这样，他被困长达四年之久。在这漫长的四年里，汤姆和安东尼渐渐熟悉起来，后者最终同意将汤姆放回现实之中，但有一个交换条件，那就是汤姆必须帮助他调查案件的真相。

在新奥尔良的街道上，关于神秘新药丸的消息开始传播开来，这种药丸可以解锁每位使用者独特的超能力。但问题是：在服用之前，没人知道用药后会发生什么。一些人会进化出防弹皮肤、隐形能力和超强力量，也有很多人会表现出更致命的反应。但是，当药丸使城市内的犯罪升级到危险水平时，当地警察（约瑟夫·高登-莱维特饰）与一名少女小贩（多米尼克·菲什巴克饰）和誓报私仇的退伍士兵（杰米·福克斯饰）联手以硬碰硬，他们冒着服用药丸的风险，以追踪并制止制造出该药丸的团队。

西尼（詹姆斯·柯本 James Coburn 饰）是一位非常有名的心理医生，总统的保卫机关找到了他，要求他成为总统的私人医生，为此，西尼和女友南（Joan Delaney 饰）被迫来到华盛顿定居。为总统工作，西尼要严苛的遵守保密协议，不可以透露半点和工作有关的信息，还要天天被特工监视，久而久之，他终于再也受不了了，于是和女友一起逃出了华盛顿。

自从银河帝国衰败之后，正邪轮回再度开始，第一秩序的黑暗力量蔓延滋长，重新为银河系带来威胁。与此同时，对于凯洛·伦的堕落深感内疚的天行者卢克宣告失踪，而围绕卢克下落的一份星系地图，则引起敌我双方的争夺。不愿成为战争机器的第一军团士兵芬恩（约翰·波耶加 John Boyega 饰）协助反抗组织成员波·达摩龙（奥斯卡·伊萨克 Oscar Isaac 饰）逃到蛮荒星球贾库，寻找藏有地图的机器人BB8。两人失散后，芬邂逅拾荒者蕾伊（黛茜·雷德利 Daisy Ridley 饰）和BB8。他们乘坐破旧的千年隼号躲过了军团的追杀，此后更遇到千年隼号的主人汉·索罗（哈里森·福特 Harrison Ford 饰）。

一群甲午战争的幸存者聚集在一个山谷里，却遭到拥有心灵感应能力的食人变种人的威胁。他们争吵不休，抱怨连连，但这对他们的处境并没有什么帮助。

不遠的未來，美國新聯邦的女總統（薇薇卡福克斯 飾）和國防部長（丹尼爾鮑德溫 飾）雇用了一群軍事傭兵，試圖從位於地球軌道上的機密研究設施中，奪取一項神秘的外星生化武器。

一声响指，宇宙间半数生命灰飞烟灭。几近绝望的复仇者们在惊奇队长（布丽·拉尔森 Brie Larson 饰）的帮助下找到灭霸（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰）归隐之处，却得知六颗无限宝石均被销毁，希望彻底破灭。如是过了五年，迷失在量子领域的蚁人（保罗·路德 Paul Rudd 饰）意外回到现实世界，他的出现为幸存的复仇者们点燃了希望。与美国队长（克里斯·埃文斯 Chris Evans 饰）冰释前嫌的托尼（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）找到了穿越时空的方法，星散各地的超级英雄再度集结，他们分别穿越不同的时代去搜集无限宝石。而在这一过程中，平行宇宙的灭霸察觉了他们的计划。

2000年，杀不死的杰森被关在水晶湖研究中心，政府为了借杰森研究坏死组织恢复试图将其转移，然而交接时刻杰森再次大开杀戒，危机关头研究员萝文（莱克莎·多伊格 Lexa Doig 饰）把杰森和自己一起封冻。455年后，地球早已不适合人类生存，一支人类科考队返回地球进行考古研究，他们发现了萝文与杰森的尸体，博士卢威（乔纳森·鲍茨 Jonathan Potts 饰）与学生们把尸体带回运输船高刚号，并使用高科技令萝文复活。作为著名杀人狂，杰森尸体的商业价值令卢威心动，岂料杰森在太空船中再次复活并大开杀戒，杰森杀不死的体质结合400年后的科技手段令他的恐怖指数再度上升……