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Chuck与Sarah之间将面临感情和精神上的创伤，对于二人的内心想法都产生了不小的影响。该剧的编剧对于这两人在一起的默契和彼此之间碰撞出的火花也十分看好，因此粉丝们大可期待这两人有一天真正地走到一起。
艾伦·帕森斯离开休斯律师事务所已经快一年了。她现在在地方检察官办公室工作，正在处理一桩相当重要的毒品案，试图让一名毒贩透露其供应商的身份。帕蒂·休斯目前代表一群投资者，试图追回他们委托给路易斯·托宾的资金，而托宾后来被发现正在实施一个庞氏骗局。由于数十亿美元的资金下落不明，帕蒂正在努力寻找托宾家族可能隐藏的任何资金。自从帕蒂离开后，她们就再也没有联系过，但帕蒂一直不愿重新安排她的办公室，因为她相信艾伦会回来。她甚至还送了艾伦一个昂贵的手提包。然而，艾伦不想和帕蒂有任何瓜葛，当她认为帕蒂可能在干涉她的毒品案时，她告诉她不需要任何帮助。她还告诉艾伦，她所掌握的任何秘密都是绝对安全的。时间快进到六个月后的未来，帕蒂·休斯遭遇了一场严重的事故，她的车在十字路口被另一辆车撞到。车上的乘客已经逃逸，但车的登记号码是帕蒂认识的。
第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
本·谢尔曼即将完成新赛季的第二阶段训练。在第三阶段，他将被允许单独巡逻。亚当斯警探和布朗警官被指派了新的搭档。亚当斯的新搭档雷内·科尔德罗一心想着获得荣誉和媒体报道。他们的第一个案子是搜寻一位在一名身份不明的黑人陪同下离家的老人。布朗的新搭档“鼻涕虫”弗格森在一次交通拦截中引发骚乱，很快就证明了他是如何获得这个绰号的。与此同时，莫雷塔警探和布莱恩特警探正在调查一起“索诺拉枪战”，一名年轻的墨西哥男子在驾驶一辆未注册的宾利时被枪杀。
该剧根据作家Nelson Johnson的同名畅销小说改编。
工作人员试图应对这场致命屠杀之后所遭受的身体和情感创伤。
故事紧接着上一季，金钱的紧缺和癌症的侵袭都不再是沃尔特（布莱恩·科兰斯顿 Bryan Cranston 饰）将要面对的难解问题了，家庭的濒临破碎才是让沃尔特感到心痛的真正原因所在。由于妻子斯凯勒（安娜·古恩 Anna Gunn 饰）坚定的离婚决心，沃尔特从家中搬出，搬入了新的居所，这也为他和大毒枭古斯（吉安卡洛·埃斯珀西多 Giancarlo Esposito 饰）之间的合作创造了有利的条件。 为了替死去的图可（雷蒙德·克鲁兹 Raymond Cruz 饰）报仇，两位冷面杀手找到了汉克（迪恩·诺里斯 Dean Norris 饰），激烈的交锋后，汉克身负重伤。面对着逐渐失控的一切，沃尔特感到了前所未有的危机，尤其是他的新搭档盖尔（大卫·科斯塔贝尔 David Costabile 饰），沃尔特明白，一旦盖尔掌握了他独创的制毒技术，自己将很快被古斯除掉。
